央廣網(wǎng)上海5月26日消息（記者吳善陽(yáng)）近年來，隨著全球人口出生率持續(xù)緩慢增長(zhǎng)及人口老齡化加劇，不孕不育已逐漸由單純的醫(yī)學(xué)問題演變?yōu)閭涫荜P(guān)注的社會(huì)問題。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)的不孕不育夫婦中，男性因素約占50%，非梗阻性無精、弱精及精子畸形是造成男性不育的重要原因，但其致病原因及機(jī)制尚不清楚，臨床診斷和治療策略也極其有限。中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所劉默芳研究組與上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所施惠娟研究組合作研究，首次發(fā)現(xiàn)人類Piwi基因突變可導(dǎo)致男性不育，并深入揭示了其致病機(jī)理，為相關(guān)男性不育癥的早期分子診斷及精準(zhǔn)醫(yī)療提供了理論依據(jù)。今天凌晨，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了該項(xiàng)研究成果。
在高等動(dòng)物中，Piwi基因的主要活動(dòng)區(qū)域位于雄性的生殖細(xì)胞。已有的研究表明，剔除小鼠的Piwi基因?qū)?dǎo)致雄性不育，而對(duì)雌性個(gè)體的生育能力則無明顯影響。在人類男性的睪丸組織中，“活躍”存在著Piwi基因家族的4種蛋白質(zhì)產(chǎn)物，但至今為止，這些蛋白質(zhì)在人類精子形成中的功能及作用機(jī)制還未見任何報(bào)道，研究人員對(duì)Piwi基因突變?cè)谀行圆挥Y發(fā)生中的作用也幾乎一無所知。
本研究中，茍?zhí)m濤博士及同事康俊炎、戴鵬、王鑫、李鋒等在劉默芳研究員的指導(dǎo)下，將研究對(duì)象鎖定在一種名為Hiwi的人類Piwi基因上，他們經(jīng)過篩查413例患有無精、弱精癥的臨床病例，發(fā)現(xiàn)其中3例患者該基因中的關(guān)鍵元件——“D-box”發(fā)生了突變。研究人員通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，攜帶該基因突變的雄性小鼠均不能繁育后代，盡管它們?nèi)阅墚a(chǎn)生少量精子，但這部分精子形態(tài)異常、頭部結(jié)構(gòu)疏松、無活力，其疾病表型與患者完全一致。通過對(duì)患者親屬進(jìn)行的基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該類突變可來源于個(gè)體基因自發(fā)變異，也可由母親遺傳獲得。
在人類細(xì)胞中，DNA與其“功能伴侶”——組蛋白密不可分，而精子在發(fā)育成熟前，需要將DNA上的這類“活性”成份（組蛋白）替換為能夠極大壓縮并“保衛(wèi)”DNA遺傳信息的“惰性”成份——魚精蛋白，以協(xié)助將父本遺傳物質(zhì)高度折疊并安全儲(chǔ)存于精子頭部，從而確保受精過程中遺傳物質(zhì)被“高效”、 “高保真”地傳遞給后代。在細(xì)胞核中，完成上述“一鍵轉(zhuǎn)換”功能的“分子開關(guān)”是一種名為RNF8的泛素連接酶。機(jī)制研究揭示，Piwi基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物（PIWI蛋白）具有將RNF8“扣留”于細(xì)胞核外的功能。正常小鼠體內(nèi)PIWI蛋白會(huì)在精子發(fā)育后期被自然降解，于是RNF8被“松綁”后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)開啟“一鍵轉(zhuǎn)換”程序，幫助精子發(fā)育完成。而Piwi基因“D-box”元件發(fā)生突變的小鼠，PIWI蛋白在后期不能被正常代謝，因而導(dǎo)致大量RNF8被“扣留”在細(xì)胞核外，魚精蛋白與組蛋白交換受阻，最終造成精子數(shù)量劇烈減少、精子頭部結(jié)構(gòu)異常及精子活力完全喪失。
針對(duì)該發(fā)現(xiàn)，研究人員將一段RNF8截短多肽導(dǎo)入突變小鼠的精子細(xì)胞后，可有效阻斷Piwi基因蛋白產(chǎn)物對(duì)RNF8的“扣留”，從而逆轉(zhuǎn)精子細(xì)胞中魚精蛋白與組蛋白的交換障礙，恢復(fù)精子的正常形態(tài)及游動(dòng)能力，提示該策略對(duì)臨床治療此類無精、弱精癥具有重要理論參考價(jià)值。
該研究工作是一項(xiàng)從人類遺傳學(xué)到動(dòng)物模型、分子機(jī)理及治療策略探索的系統(tǒng)研究，代表了遺傳學(xué)研究的新高度及新深度。研究同時(shí)得到美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校付向東教授、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院李崢教授、中科院上海生命科學(xué)信息中心李黨生研究員、生化細(xì)胞所李勁松研究員及吳立剛研究員等的大力協(xié)助。經(jīng)費(fèi)支持來自國(guó)家基金委、國(guó)家科技部、中科院及上海市科委。該工作的數(shù)據(jù)收集還得到了生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)平臺(tái)和細(xì)胞生物學(xué)平臺(tái)的支持。
編輯：
林馥榆
關(guān)鍵詞：
上海;基因突變;生育
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